Pamidronato dissódico para tratamento da doença de Paget óssea / Disodium pamidronate for treatment of bone paget's disease

INTRODUÇÃO: A doença de Paget óssea (DPO) ou osteíte deformante é uma doença osteometabólica local em que ocorre remodelação óssea intensa, uni ou multifocal. A reabsorção óssea aumentada se associa subsequentemente à atividade de neoformação óssea, mediada por osteoblastos, produzindo um osso estruturalmente inferior nos locais afetados, facilmente deformado por sobrecargas ou forças tensionais musculares. Atualmente, os bisfosfonatos IV são considerados tratamento de escolha para a DPO por serem altamente efetivos em suprimir o turnover ósseo aumentado, sendo o ácido zoledrônico (ZOL) a melhor alternativa na falha ou contraindicação dos bisfosfonatos orais. A CONITEC avaliou as evidências do ZOL para o tratamento da Doença de Paget óssea, conforme relatório de recomendação Nº 416, e recomendou sua incorporação no tratamento da DPO como primeira linha de tratamento. PERGUNTA: O uso do pamidronato dissódico é eficaz, seguro e custo-efetivo em pacientes com Doença de Paget óssea quando comparado aos bisfosfonatos disponíveis no SUS? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Foram selecionados quatro estudos que avaliaram o pamidronato na Doença de Paget. O ZOL demonstrou ser superior ao pamidronato nos desfechos de resposta terapêutica e na dor óssea. Houve melhora leve e não significativa na qualidade de vida para os dois bisfosfonatos intravenosos. A resposta ao ZOL é independente da idade, do sexo, da Faz basal e de tratamento anterior para a DPO, ao contrário do pamidronato cuja resposta é influenciada negativa e significativamente pelos níveis basais de FAs e pelo tratamento prévio com bisfosfonatos. Em relação aos eventos adversos, o ZOL apresentou o mesmo perfil de eventos do pamidronato. No entanto, houve resistência ao pamidronato em número substancial de pacientes, o que não está descrito para o ácido zoledrônico. Os achados mostram um regime de tratamento com o ZOL mais efetivo, conveniente e sustentado ao comparar com pamidronato. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: No processo de incorporação do ZOL para DPO no SUS, foi realizada uma análise de custo-efetividade comparando os bisfosfonatos entre si. A razão de custo efetividade incremental (RCEI) indicou que o risedronato dominou o alendronato e o pamidronato, mas não o ZOL, que foi mais efetivo que o risedronato, porém com maior custo. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: Observou-se um declínio dos registros de utilização do pamidronato para DPO no SUS entre 2013 e 2017 e a ausência de registros de sua utilização nos anos de 2016 e 2017. Com isso, supõe-se que não haveria um impacto econômico significativo com a exclusão do pamidronato do SUS para doença de Paget. CONSIDERAÇÕES GERAIS: O ZOL demonstrou ser superior ao pamidronato nos desfechos de resposta terapêutica e na dor óssea. Houve melhora leve e não significativa na qualidade de vida para os dois bisfosfonatos intravenosos. Em relação aos eventos adversos, o ZOL apresentou o mesmo perfil de eventos do pamidronato. No entanto, houve resistência ao pamidronato em número substancial de pacientes. Os achados mostram um regime de tratamento com o ZOL mais efetivo, conveniente e sustentado ao comparar com pamidronato. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA Conitec: O plenário, em reunião da CONITEC realizada no dia 06 de fevereiro de 2019, recomendou que o tema fosse submetido à consulta pública com recomendação preliminar favorável à exclusão no SUS do pamidronato dissódico para Doença de Paget. Considerou-se que o ácido zoledrônico, incorporado recentemente, demonstrou superioridade ao pamidronato e que o mesmo apresenta benefícios quanto ao esquema terapêutico, visto que é administrado em dose única, sem necessidade de repetição antes de 12 meses, enquanto o pamidronato requer múltiplas doses e o tratamento estendido até 6 semanas e repetido de 6 em 6 meses. CONSULTA PÚBLICA: Foram recebidas apenas 2 contribuições, sendo uma delas não referente ao tema apresentado. A outra contribuição foi contrária à recomendação inicial da Conitec, no entanto não apresentou comentários para sua discordância. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Os membros da CONITEC presentes na 76ª reunião ordinária, nos dias 03 e 04 de abril de 2019, deliberaram, por unanimidade, por recomendar a exclusão ao SUS do pamidronato para tratamento de pacientes com Doença de Paget. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 433/2019. DECISÃO: Excluir o pamidronato dissódico para o tratamento da doença de Paget, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS. Dada pela Portaria nº 75, seção 1, página 142, em 18 de abril de 2019.

Ácido zoledrônico no tratamento da doença de Paget / Zoledronic acid in the treatment of Paget

INTRODUÇÃO: A doença de Paget óssea (DPO) ou osteíte deformante é uma doença osteometabólica local em que ocorre remodelação óssea intensa, uni ou multifocal, caracterizada por aumento importante do número, tamanho e atividade dos osteoclastos. A reabsorção óssea aumentada está associada à atividade de neoformação óssea, mediada por osteoblastos, produzindo um osso estruturalmente inferior nos locais afetados, facilmente deformado por sobrecargas ou forças tensionais musculares. O Protocolo Clínico e Diretriz Terapêutica (PCDT) atual da DPO - osteíte deformante- do Ministério da Saúde (MS), publicado pela Portaria SAS/MS nº 456 de 21 de maio de 2012, preconiza o tratamento para melhorar sintomas de dor e evitar complicações crônicas decorrentes de compressão das estruturas adjacentes ou fraturas ósseas com bisfosfonatos orais (alendronato e risedronato) ou intravenoso (IV) (pamidronato) ou ainda calcitonina para pacientes com insuficiência renal. Nos pacientes com contraindicação aos bisfosfonatos orais por dismotilidade gástrica ou impossibilidade de ortostase após a ingestão do medicamento, a escolha é o pamidronato IV. Antes do tratamento com bisfosfonatos, deve-se garantir aporte adequado de cálcio e vitamina D. Atualmente, os bisfosfonatos são considerados tratamento de escolha para a DPO por serem altamente efetivos em suprimir o turnover ósseo aumentado, sendo o ácido zoledrônico uma alternativa a ser avaliada. TECNOLOGIA: Ácido zoledrônico. PERGUNTA: O uso do ácido zoledrônico (ZOL) é eficaz e seguro em pacientes com doença de Paget óssea refratários ao tratamento padrão quando comparado ao placebo e a outros bisfosfonatos? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: A busca pela literatura identificou uma revisão sistemática que incluiu 3 ensaios clínicos randomizados que avaliaram o ácido zoledrônico na Doença de Paget com placebo, risedronato e pamidronato, respectivamente. Além dos 3 estudos originais, 2 outros artigos foram avaliados por representarem extensões de seguimento com maior tempo de acompanhamento (2 anos e 6,5 anos) do estudo que comparou ZOL com risedronato em 6 meses. Os estudos evidenciaram que o ZOL demonstrou ser superior aos demais bisfosfonatos para o desfecho dor óssea e superior ao placebo e aos demais bisfosfonatos para o desfecho redução de níveis de FA, tanto como variável contínua quanto como variável binária (representado pela proporção de pacientes que atingiram níveis satisfatórios de FA). Observouse também uma redução de risco relativo significante de 88% na proporção de pacientes com recidiva quando comparado ao pamidronato. Para o desfecho qualidade de vida, avaliado apenas no estudo cujo comparador foi o risedronato, o ZOL foi favorável, embora a magnitude dessa superioridade ter sido marginalmente relevante do ponto de vista clínico. Para o desfecho clinicamente relevante "fraturas", avaliado apenas no estudo cujo comparador foi risedronato, os resultados foram inconclusivos para a eficácia do ZOL, por conta da imprecisão dos achados. Em relação aos eventos adversos, o ZOL apresentou o mesmo perfil de seus comparadores ativos risedronato e pamidronato. O risco de viés dos estudos foi classificado como alto, pois, apesar de todos os estudos terem sido ECR, com tamanhos de amostra importante, alguns dos principais domínios a serem avaliados, segundo os critérios da Cochrane, estavam ou comprometidos ou não foram adequadamente reportados. Entretanto, os achados foram consistentes entre os estudos, demonstrando a maior eficácia do ZOL em relação aos comparadores para os desfechos substitutos avaliados. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: Com base na estimativa de pacientes elegíveis de 2019 a 2023 e o custo de tratamento, foi possível estimar o cenário base do impacto orçamentário incremental da incorporação de ZOL no SUS após falha ao tratamento com bisfosfonatos orais. O resultado do cenário base foi de aproximadamente R$ 9,7 milhões no primeiro ano e de aproximadamente R$ 51 milhões ao longo dos 5 anos propostos após a incorporação. Após apreciação inicial do tema na 70ª Reunião da Conitec uma nova proposta de avaliação de impacto orçamentário foi sugerida e está apresentada nas considerações gerais deste relatório. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: A razão de custo efetividade incremental (RCEI) indica que o risedronato dominou o alendronato e o pamidronato, mas não o ácido zoledrônico, que foi mais efetivo que o risedronato, porém com maior custo. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: As pesquisas apontaram não haver medicamentos no horizonte tecnológico considerado na análise para o tratamento DPO. CONSIDERAÇÕES GERAIS: Os estudos apontaram uma superioridade do ZOL em relação ao placebo, risedronato e pamidronato nos desfechos avaliados, além de vantagens no esquema de administração, visto que o medicamento é aplicado por via intravenosa uma vez ao ano. Na análise econômica realizada, observou-se a possibilidade de reavaliação do valor proposto para o ZOL, considerando seus diferentes tipos de apresentação (5mg e 4 mg). Após apreciação inicial do tema na 70ª Reunião da Conitec, diante das evidências de superioridade de eficácia do ZOL em relação aos outros bisfosfonatos foi proposta a sua inclusão para primeira linha de tratamento, juntamente com alendronato e risedronado, vinculada à uma nova avaliação de impacto orçamentário que foi realizada e apresentou uma estimativa de aproximadamente R$ 69,8 milhões no Cenário base de difusão de mercado após cinco anos de incorporação do ZOL 5 mg na primeira linha de tratamento de DPO. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Os membros do Plenário da CONITEC, presentes em sua 70ª reunião ordinária, no dia 29 de agosto de 2018, indicaram que o tema seja submetido à consulta pública com recomendação preliminar favorável à incorporação no SUS do ácido zoledrônico como primeira linha de tratamento da Doença de Paget juntamente com alendronato e risendronato, já incorporados ao SUS. Considerou-se que as evidências de eficácia do ZOL nos desfechos avaliados pelos estudos apresentados neste relatório, mostraram superioridade do ZOL em relação aos outros bisfosfonatos. CONSULTA PÚBLICA: A Consulta Pública nº 55 foi realizada entre os dias 16/10/2018 e 05/11/2018. Foram recebidas 80 contribuições, sendo 71 pelo formulário técnico-científico e 9 pelo formulário de experiência ou opinião de pacientes, familiares, amigos ou cuidadores de pacientes, profissionais de saúde ou pessoas interessadas no tema. Após apreciação das contribuições encaminhadas pela consulta pública o plenário manteve a recomendação da incorporação do ácido zoledrônico para o tratamento da doença de Paget, conforme Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do Ministério da Saúde. DELIBERAÇÃO FINAL: Aos 06 (seis) dias do mês de dezembro de 2018, reuniu-se a Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS ­ CONITEC, regulamentada pelo Decreto nº 7.646, de 21 de dezembro de 2011, e os membros presentes deliberaram por unanimidade recomendar a incorporação do ácido zoledrônico para o tratamento da doença de Paget, conforme Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do Ministério da Saúde. Foi assinado o registro de deliberação nº 405/2018. DECISÃO: Torna pública a decisão de incorporar o ácido zoledrônico para doença de Paget no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS. Dada pela Portaria nº 85 de 20 de Dezembro de 2018, publicada no Diário Oficial da União nº 245, seção 1, página 830.

Eficácia, segurança e custo-efetividade de teriparatida para o tratamento de osteoporose / Efficacy, safety and cost-effectiveness of teriparatide for the treatment of osteoporosis / Eficacia, seguridad y coste-efectividad de la teriparatida para el tratamiento de la osteoporosis

TECNOLOGIA: Teriparatida. INDICAÇÃO: Tratamento da osteoporose. CARACTERIZAÇÃO DA TECNOLOGIA: A teriparatida (PTH) é um polipeptídeo sintético, que contém os aminoácidos da região ativa do hormônio das paratiróides humano. É um agente anabólico ósseo que estimula a formação de tecido ósseo, aumentando a força óssea e levando a uma redução do risco de fraturas. PERGUNTA: A teriparatida é segura, eficaz e custo-efetiva no tratamento da osteoporose, em relação aos medicamentos fornecidos pelo SUS? BUSCA E ANÁLISE DE EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Foram pesquisadas as bases de dados The Cochrane Library (via Bireme), Medline (via Pubmed), Lilacs e Centre for Reviews and Dissemination (CRD). Foi realizada também busca manual nas referências dos estudos encontrados. Uma busca de Avaliações de Tecnologias de Saúde (ATS) foi realizada em sites da Rede Brasileira de Avaliação de Tecnologias e Saúde (REBRATS) e de agências internacionais. Foram consideradas elegíveis revisões sistemáticas de ensaios clínicos randomizados (ECR) com metanálise e estudos de custo-efetividade, que avaliaram o uso de teriparatida comparado ao placebo ou às alternativas disponíveis pelo SUS. Como desfechos foram considerados o aumento na densidade óssea, redução do risco de fraturas, ocorrência de eventos adversos e razão de custo-efetividade incremental (RCEI). RESUMO DOS RESULTADOS DOS ESTUDOS SELECIONADOS: Foram selecionadas seis revisões sistemáticas de eficácia e segurança e dois estudos econômicos, sendo um deles uma revisão sistemática. Todas as revisões sistemáticas de eficácia e segurança apresentaram qualidade de moderada a fraca e favoreceram o uso de teriparatida. Em relação ao aumento na densidade mineral óssea (DMO) a teriparatida foi mais eficaz que placebo, alendronato e estrógenos conjugados em todos os estudos que avaliaram esse desfecho. Na redução de fraturas, desfecho considerado clinicamente relevante, a teriparatida foi eficaz em comparação com placebo, alendronato, raloxifeno e estrógenos conjugados. As informações sobre a segurança da tecnologia foram insuficientes. Foram encontradas evidências de que o tratamento com altas doses de PTH estaria associado ao desenvolvimento de osteosarcoma. Em relação à avaliação econômica, a teriparatida mostrou-se custo-efetiva apenas em relação aos bisfosfonados e somente para pacientes com osteoporose pós-menopáusica grave (i.e., DMO abaixo de 2,5 desvios padrão acompanhada de pelo menos uma fratura por fragilidade óssea). Os estudos de avaliação econômica e as agências internacionais de ATS/guias terapêuticos apontam que a terapia com bisfosfonatos é a opção mais custo-efetiva. RECOMENDAÇÕES: Recomenda-se fracamente a alternativa teriparatida apenas para mulheres que apresentem osteoporose pós-menopáusica grave com falha terapêutica ao alendronato, disponibilizado pelo SUS de acordo com o PCDT. Ressalta-se que a teriparatida apresenta alto custo em relação às alternativas já incorporadas e que outros países desenvolvidos recomendam o uso restrito desta tecnologia.

TECHNOLOGY: Teriparatide. INDICATION: Osteoporosis treatment. CHARACTERIZATION OF THE TECHNOLOGY: Teriparatide (PTH) is a synthetic polypeptide which contains the amino acids of the active region of human parathyroid hormone. It is a bone anabolic agent that stimulates bone formation and increases bone strength, reducing the risk of fractures. QUESTION: Is teriparatide effective, safe and cost-effective for osteoporosis treatment, regarding the alternatives available at SUS? SEARCH AND ANALYSIS OF SCIENTIFIC EVIDENCE: We conducted a search at the databases The Cochrane Library (via Bireme), Medline (via Pubmed), Lilacs and Centre for Reviews and Dissemination (CRD). Manual search was also conducted on the internet and in the references of the studies found. Health Technology Assessments (HTA) have been selected in international agencies and in Brazilian Network for Health Technology Assessment (REBRATS). Systematic reviews of randomized controlled trials (RCTs) and cost-effectiveness studies that evaluated the use of teriparatide compared to placebo or to alternatives available at SUS were eligible. The outcomes considered were bone density, risk of fractures, adverse events and incremental cost-effectiveness ratio (ICER). SUMMARY OF RESULTS OF SELECTED STUDIES: Six systematic reviews of efficacy and safety and two cost-effectiveness studies, one of them is a systematic review, were included. All systematic reviews of efficacy and safety had reasonable quality and favored the use of teriparatide. Regarding the increase in bone mineral density (BMD), teriparatide was more effective than placebo, alendronate and conjugated estrogens in all studies that evaluated this outcome. In the reduction of fractures, considered as the clinically relevant endpoint, teriparatide was effective compared to placebo, alendronate, raloxifene and conjugated estrogens. Information on the safety of the technology was insufficient and there is evidence that treatment with high doses of PTH was associated with developing osteosarcoma. Regarding the cost-effectiveness, the included studies did not demonstrate clinical relevance in the outcomes assessed and teriparatide proved to be cost-effective only in comparison with bisphosphonates and only for patients with severe postmenopausal osteoporosis (BMD below than 2.5 standard deviations with at least one bone fracture). RECOMMENDATIONS: We weakly recommend teriparatide use only for women with severe postmenopausal osteoporosis and therapeutic failure to alendronate, which is provided by SUS. It is important to highlight that teriparatide has a high cost compared to alternatives already incorporated and that other developed countries recommend the limited use of this technology.

TECNOLOGÍA: Teriparatida. INDICACIÓN: Tratamiento de la osteoporosis. CARACTERIZACIÓN DE LA TECNOLOGÍA: La teriparatida (PTH) es un polipéptido sintético que contiene los aminoácidos de la región activa de la hormona paratiroidea humana. Es un agente anabólico óseo que estimula la formación ósea, aumenta la fuerza del hueso y conduce a una reducción en el riesgo de fractura. PREGUNTA: ¿La teriparatida es eficaz, segura y coste-efectiva para el tratamiento de la osteoporosis en relación con las alternativas disponibles en el SUS? BÚSQUEDA Y ANÁLISIS DE LA EVIDENCIA CIENTÍFICA: Una búsqueda se realizó en las bases de datos de la Cochrane Library (vía Bireme), MEDLINE (vía PubMed), LILACS y Centre for Reviews and Dissemination (CRD). Búsqueda manual también se llevó a cabo. Comentarios de las agencias de tecnologías de la salud (ATS) fueron seleccionados en las agencias internacionales y en la Red Brasileña de Evaluación de Tecnologías Sanitarias (REBRATS). Las revisiones sistemáticas de ensayos controlados aleatorios (ECA) y los estudios de costo-efectividad que evaluaron el uso de teriparatida en comparación con placebo o con las alternativas disponibles en el SUS fueron elegibles. Los resultados considerados fueron la densidad ósea, el riesgo de fracturas, eventos adversos y la razón coste-efectividad incremental (RCEI). RESUMEN DE LOS RESULTADOS DE LOS ESTUDIOS SELECCIONADOS: Seis revisiones sistemáticas de la eficacia y seguridad y dos estudios de coste-efectividad, uno de estos una revisión sistemática, fueron incluidos. Todas las revisiones sistemáticas de la eficacia y seguridad tenían una calidad razonable y favorecieron el uso de teriparatida. En relación con el aumento de la densidad mineral ósea (DMO), la teriparatida fue más eficaz que el placebo, el alendronato y los estrógenos conjugados en todos los estudios que evaluaron este resultado. En la reducción de fracturas, considerado como el resultado clínicamente relevante, PTH fue eficaz en comparación con el placebo, el alendronato, el raloxifeno y los estrógenos conjugados. La información sobre la seguridad de la tecnología era insuficiente y hay evidencias de que el tratamiento con altas dosis de PTH se asocia con el desarrollo de osteosarcoma. En relación con el coste-efectividad, los estudios incluidos no demuestran relevancia clínica de los resultados evaluados y teriparatida demostró ser rentable solamente en comparación a los bifosfonatos y solamente para los pacientes con severa osteoporosis posmenopáusica (DMO abajo de 2,5 desviaciones estándar con al menos una fractura ósea). RECOMENDACIONES: Se recomienda débilmente el uso de teriparatida solamente para las pacientes con osteoporosis posmenopáusica grave y con fracaso terapéutico del tratamiento con alendronato, proporcionado por el SUS de acuerdo con el PCDT. Destaca-se que la teriparatida tiene un alto costo en comparación con las alternativas ya incorporadas y que otros países desarrollados recomiendan el uso limitado de esta tecnología.